Patogenesi della cronica ostruttiva …

Patogenesi della cronica ostruttiva ...

Astratto

Sottotipi di BPCO

Bronchite cronica

La produzione tosse ed espettorato che definiscono risultato bronchite cronica da una risposta immunitaria innata di inalazione di particelle e gas tossici presenti nel fumo di sigaretta. In bronchite cronica vi è l’infiammazione a livello dell’epitelio delle vie aeree centrali e nelle ghiandole che producono muco (3). Questa infiammazione delle vie aeree è associata ad un aumento della produzione di muco, riduzione della clearance mucociliare, e aumento della permeabilità della barriera dello spazio aereo epiteliale.

Enfisema

Esiste una relazione tra il grado di enfisema e pack-yr del fumo, ma non forte. Solo circa il 40% dei forti fumatori di sviluppare la distruzione del polmone sostanziale da enfisema, e l’enfisema può essere trovato in alcuni individui che hanno la funzione polmonare normale (3).

Piccolo-Airway Disease

Infiammazione dei polmoni nella BPCO

Studi di polmone o biopsie bronchiali e sputo indotto hanno mostrato evidenza di infiammazione polmonare in tutti i fumatori di sigarette. Tuttavia, sembra che una risposta infiammatoria potenziati o anormale a particelle inalabili o gas, al di là della risposta infiammatoria protettiva normale nei polmoni, è una caratteristica della BPCO e ha il potenziale per produrre danno polmonare (11). Sia risposte infiammatorie e immunitarie innate e adattative sono coinvolti nella infiammazione polmonare nei fumatori e nei pazienti con BPCO. Gli studi hanno cominciato a caratterizzare l’infiammazione polmonare nella BPCO in termini di tipo, luogo, e grado, e il rapporto di gravità della malattia.

Studi di campioni bioptici bronchiali di pazienti con lieve o moderata BPCO mostrano un aumento infiltrazione di cellule infiammatorie nelle vie aeree centrali, rispetto ai non fumatori o fumatori che non hanno sviluppato la malattia (12). Nella mucosa bronchiale nei pazienti con BPCO, linfociti T predominano, soprattutto cellule CD8 e macrofagi (cellule CD68 Tabella 1). E ‘stato suggerito che la presenza di un aumento dei linfociti T CD8 distingue tra i fumatori che fanno e non sviluppano la BPCO e che esiste una correlazione tra i numeri delle cellule T, la quantità di distruzione alveolari, e la gravità della limitazione al flusso aereo. Tuttavia, i fumatori con funzione polmonare normale mostrano anche, in misura minore, un aumento del numero di cellule CD8 rispetto ai non fumatori di controllo (13). Infatti, vi è una diminuzione della T-linfociti infiltrazione nei campioni bioptici bronchiali di soggetti con BPCO grave (14).

Variazione di cellule infiammatorie e marcatori di infiammazione nella sottomucosa bronchiale

Aumento del numero di neutrofili attivati ​​sono presenti nell’espettorato di pazienti con BPCO (20). La mancanza di maggiori e significativi numeri neutrofili nel parenchima polmonare può essere dovuto al fatto che queste cellule fanno un rapido transito attraverso le vie aeree e parenchima polmonare (21). I neutrofili hanno il potenziale di secernere proteinasi siero, tra elastasi neutrofila, catepsina G e proteinasi 3, così come metalloproteinasi della matrice 8 (MMP-8) e MMP-9. Queste proteasi possono contribuire alla distruzione alveolare e sono anche stimoli potenti della secrezione di muco.

Il ruolo che i neutrofili svolgono nella patogenesi della BPCO non è del tutto chiaro. I rapporti sono stati indicati tra i neutrofili circolanti e la caduta del FEV1 (22). Allo stesso modo, i numeri dei neutrofili nei campioni bioptici bronchiali e sputo indotto sono legati alla gravità della malattia (14) e il tasso di declino della funzione polmonare (23).

Una volta sequestrato, neutrofili aderire alle cellule endoteliali, e la molecola di adesione E-selectina ha dimostrato di essere upregulated nelle vie aeree cellule epiteliali di pazienti con BPCO (26). I neutrofili possono migrare verso il tratto respiratorio sotto il controllo di fattori chemiotattici, come leucotriene B4. interleuchina 8 relativi chemochine CXC, tra cui la crescita legati oncogene- e epiteliale cellderived neutrofili attrattivo 78. (IL-8), e hanno dimostrato Questi fattori chemiotattici per essere aumentata nelle vie aeree nei pazienti con BPCO (27 28).

Vi è un aumento del numero di cellule dendritiche nelle vie aeree e pareti alveolari di fumatori (33). Il ruolo delle cellule dendritiche nella BPCO non è ancora definita, ma possono avere una funzione importante nelle risposte immunitarie innate e adattative nella BPCO.

Variazione di cellule infiammatorie nel parenchima polmonare

Un confronto delle vie aeree centrali e periferiche mostra un aumento delle cellule infiammatorie totale nelle vie aeree periferiche (3 mm di diametro) in pazienti con bronchite cronica con normale funzione polmonare, rispetto ai fumatori di controllo (Tabella 2). Alcuni studi hanno mostrato un aumento dell’infiammazione totale e un aumento delle cellule CD8 nelle vie aeree periferico di pazienti con lieve / BPCO moderata in confronto con i fumatori di controllo (36).

Variazione di cellule infiammatorie e marcatori di infiammazione nelle vie aeree centrali e periferiche

La risposta infiammatoria nelle vie aeree periferiche possono svolgere un ruolo nella fibrosi che caratterizza le piccole vie aeree nei pazienti con moderata BPCO grave /. Gli studi che hanno valutato il tessuto ottenuto da un intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare nei pazienti con BPCO grave hanno mostrato un aumento di leucociti totali e in linfociti CD4 e CD8 in entrambe le vie aeree periferiche e del parenchima polmonare (12). Al contrario, i fumatori con funzione polmonare normale mostrano un aumento del numero di macrofagi e linfociti T in parenchima polmonare rispetto ai non fumatori di controllo, senza cambiamenti nelle cellule CD4 e CD8. Nei pazienti con lieve o moderata BPCO vi è un aumento delle cellule CD8 nel setti alveolari rispetto ai non fumatori di controllo (37. 38), e non vi è alcun cambiamento nel numero di neutrofili, macrofagi, o cellule CD4.

Proteasi e antiproteasi

L’elastina è il componente principale delle fibre elastiche e viene secreto da diversi tipi di cellule, come un precursore, tropoelastina. Queste molecole tropoelastin diventano allineate nello spazio extracellulare su microfibrille. Sotto l’azione di lysyl ossidasi, i residui di lisina in tropoelastin vengono modificati, che provoca i monomeri tropoelastin di cross-link e la forma più grande, polimeri insolubili elastina. Poiché i legami incrociati, note come desmosines, sono unici per elastina, sono stati utilizzati come marker di degradazione elastina (39). Desmosine e peptidi elastina sono elevati nei fumatori e nei pazienti con BPCO. Tuttavia, ci sono state controversie sulla specificità della misurazione di questi peptidi nelle urine, soprattutto come riflesso del polmone sola degradazione elastina, a causa della estrema durata di elastina polmonare. C’è fatturato elastina minimo nei soggetti normali, in modo da prodotti di degradazione non dovrebbe essere rilevabile. Tuttavia, gli studi indicano che il tasso annuale di riduzione del FEV1 in un gruppo di fumatori correlata positivamente con livelli urinari di desmosina (40). La validità dell’uso di Desmosine o peptidi elastina come marcatore di elastolysis rimane irrisolto.

Ulteriori ipotesi sono invocato un ruolo contributiva per altri antiproteasi, come antileukoprotease o cambiamenti più sottili, per esempio, una diminuzione della costante di velocità di associazione 1 -AT per neutrofili elastasi, che può contribuire alla degradazione elastina

Elastina Sintesi e riparazione

In un modello animale di enfisema elastasi-indotta, il trattamento con acido retinoico ripristinato la normale architettura alveolare. Questi studi nei ratti maschi adulti (che hanno continuato la crescita del polmone nel corso della loro vita adulta, in contrasto con gli esseri umani) devono essere verificati, ma forniscono alcune prove intrigante che il processo distruttivo in enfisema, che è stata sempre considerata irreversibile, può essere in grado di riparazione (46).

RUOLO DEL ossidanti e antiossidanti in BPCO dovute al fumo

Esiste un delicato equilibrio tra la tossicità di ossidanti e gli effetti protettivi di sistemi di difesa antiossidante intra ed extracellulari, che sono di fondamentale importanza per il mantenimento delle normali funzioni cellulari polmonari. Uno spostamento dell’equilibrio ossidante / antiossidanti a favore di ossidanti è noto come stress ossidativo. Vi è ora una notevole evidenza di un aumento dello stress ossidativo nei fumatori e nei pazienti con BPCO (59).

Il fumo di sigaretta contiene i radicali liberi in entrambe le fasi del gas e di catrame (60). I radicali di breve durata in fase gas di fumo di sigaretta possono essere spente immediatamente nel polmone liquido di rivestimento epiteliale tuttavia, reazioni redox in sigaretta condensato di fumo possono produrre specie reattive dell’ossigeno per un tempo considerevole.

Un importante sito di attacco dei radicali liberi sono gli acidi grassi polinsaturi nelle membrane cellulari che producono perossidazione lipidica, un processo che può continuare come una reazione a catena per generare idroperossidi e aldeidi a lunga vita. Livelli di prodotti di perossidazione lipidica nel plasma e BAL sono significativamente aumentati nei fumatori sani e pazienti con esacerbazioni acute di BPCO, rispetto ai non fumatori sani (64. 67. 68).

Diversi studi dimostrano livelli di ossidanti in aria o condensati respiro esalato (69) maggiore, anche se le misure di condensato avere problemi inerenti e la standardizzazione di questa tecnica deve ancora essere compiuta. Vi è una maggiore concentrazione di H2 O2 nel condensato in pazienti con BPCO (70). Le concentrazioni di un prodotto perossidazione lipidica nel condensato respiro sono aumentate anche in pazienti che sono ex-fumatori (Figura 1) (71). Inoltre, vi è la prova che lo stress ossidativo può causare un aumento della perossidazione lipidica nel tessuto polmonare in pazienti con BPCO rispetto ai fumatori che hanno una storia simile di fumare, ma non hanno sviluppato la malattia (72). In questo studio, il livello di perossidazione lipidica correlato con il grado di ostruzione bronchiale (Figura 2).

ferro libero è un elemento critico in molti processi ossidativi. Macrofagi da fumatori hanno dimostrato di contenere più ferro di quelli non fumatori, e rilasciare più ferro, quindi, potenzialmente aumentare il carico ossidante nei fumatori (73).

I principali antiossidanti nel liquido di rivestimento del tratto respiratorio includono mucina, glutatione ridotto, acido urico, proteine ​​(principalmente albumina), e acido ascorbico (74). Ci sono informazioni limitate sui respiratori difese antiossidanti epiteliali nei fumatori, e ancora meno di quelli nei pazienti con BPCO. Gli studi hanno dimostrato che il glutatione è elevato in BALF da fumatori cronici (64. 75). Anche così, glutatione non può essere presente in quantità sufficienti per trattare il carico eccessivo ossidante durante il fumo acuta, come l’esposizione fumo di sigaretta esaurisce glutatione in modo dose dipendente dal tempo e modo (76).

Livelli ridotti di vitamina E sono presenti nel BALF dei fumatori rispetto ai non fumatori (77). Al contrario, altri studi hanno trovato un aumento marginale di vitamina C nel BAL dei fumatori, rispetto ai non fumatori (78). La discrepanza apparente può essere dovuta a differenti storie fumatori nei fumatori cronici, in particolare il tempo di fumare l’ultima sigaretta in relazione al campionamento del BALF.

L’espressione di glutatione perossidasi e superossido dismutasi, un altro enzima antiossidante, è elevata nei polmoni dei ratti esposti a fumo di sigaretta (79. 80).

ALTRE meccanismi legati alla patogenesi della BPCO

I meccanismi correlati all’infiammazione

Gli studi hanno suggerito che la suscettibilità alla BPCO può essere correlato a infezione da adenovirus latente. Questi studi hanno dimostrato la capacità delle proteine ​​adenovirali E1A, che associano con il DNA, per migliorare il legame di un certo numero di fattori di trascrizione ai loro siti consenso nucleare e quindi attivare una grande varietà di geni (81). La proteina E1A si verifica più comunemente nei polmoni dei fumatori con BPCO rispetto ai fumatori che non hanno sviluppato la malattia (82). Inoltre, è stato dimostrato in un modello animale che l’infezione adenovirale latente aumenta l’infiammazione che segue l’esposizione al fumo di sigaretta (83). Trasfezione di un E1A tipo epiteliali risultati linea cellulare umana in maggiore attivazione di NF-B, e quindi aumento del rilascio di IL-8 in risposta all’attivazione delle cellule e aumentata produzione di TGF-, suggerendo un meccanismo molecolare per l’amplificazione della risposta infiammatoria ( 84. 85).

Un ulteriore meccanismo che può amplificare l’infiammazione nella BPCO può essere squilibrio tra acetilazione degli istoni e deacetilazione, con conseguente rimodellamento della cromatina a una configurazione che esalta l’espressione genica infiammatoria. Macrofagi di fumatori di sigarette mostrano una diminuzione dell’attività istone deacetilasi (86), come è stato dimostrato anche nei polmoni di animali fumo esposto (87). Diminuzione deacetilazione dell’istone migliora DNA di svolgimento e di conseguenza aumenta la trascrizione dei geni infiammatori. Prove preliminari suggeriscono anche che istone deacetilasi proteine ​​e l’attività sono ridotti nel tessuto polmonare nella BPCO, che può essere il meccanismo che aumenta l’infiammazione polmonare (88. 89).

Ci sono prove che la cessazione del fumo non risolve la risposta infiammatoria nelle vie aeree, in particolare nella BPCO avanzata. Meccanismi molecolari come l’attivazione del fattore di trascrizione e rimodellamento della cromatina, forse a causa di un aumento dello stress ossidativo, potrebbero essere responsabili per perpetuare il processo infiammatorio.

L’apoptosi e l’enfisema

Uno studio (98) ha anche dimostrato che l’apoptosi nel tessuto polmonare è stata correlata inversamente con la superficie e che i polmoni enfisematose dimostrato una diminuzione di superficie e una maggiore proliferazione cellulare. Tuttavia, non vi era alcuna correlazione tra apoptosi e la proliferazione, il che suggerisce che, sebbene la proliferazione e l’apoptosi aumento enfisema non sono in equilibrio, che potenzialmente potrebbe contribuire ad una riduzione della superficie del polmone.

CONCLUSIONE

Gli appunti

Riferimenti

88. Szulakowski P, Drost E, Jimenez LS, Wickenden JA, Crowther AJ, Donaldson K, MacNee W. ruolo di acetilazione degli istoni nella regolazione della trascrizione e la promozione del processo infiammatorio nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica. Am J Respir Crit Care Med 2004 169: A275.

89. Per Y, Elliott WM, Ito M, S Hayashi, Adcock IM, Hogg JC, Barnes PJ, Ito K. Totale attività dell’istone deacetilasi diminuisce con una fase clinica aumento della BPCO [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2004 169: A276.

Articoli da Atti della American Thoracic Society sono forniti qui per gentile concessione di American Thoracic Society

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