La polmonite e polmonite connessi …

La polmonite e polmonite connessi ...

  1. Christer Janson. professore di medicina respiratoria 1,
  2. Kjell Larsson. professore di medicina respiratoria 2,
  3. Karin H Lisspers. medico generico 3,
  4. Georgios Stratelis. anziano consulente medico 4,
  5. Helena Goike. ricercatore 4,
  6. Gunnar Johansson. professore di scienze della salute pubblica 5
  1. 1 Dipartimento di Scienze Mediche, Medicina Respiratoria, Università di Uppsala, Uppsala, Svezia
  2. 2 Unità di polmone e Allergy Research, Istituto Nazionale di Medicina Ambientale, Karolinska Institute, Stoccolma
  3. 3 Dipartimento di Sanità Pubblica e della Scienza cura, medicina di famiglia e Epidemiologia Clinica, Università di Uppsala, Uppsala, Svezia
  4. 5 Dipartimento di Sanità Pubblica e di Scienze Caring, Medicina di Famiglia e Medicina Preventiva, Università di Uppsala, Uppsala, Svezia.
  1. Corrispondenza a: C Janson christer.jansonmedsci.uu.se
  • Accettato 16 Maggio 2013

Astratto

Obbiettivo Per studiare l’insorgenza di polmonite ed eventi legati polmonite in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) trattati con due diverse combinazioni fisse di inalazione di corticosteroidi / lunga durata d’azione β2 agonista.

Design Osservazionale studio di coorte retrospettivo a coppie abbinati (1: 1) per propensity score.

risultati 9893 pazienti sono stati ammessi per la corrispondenza (2738 nel gruppo fluticasone / salmeterolo, 7155 nel gruppo budesonide / formoterolo), ottenendo due coorti abbinati di 2734 pazienti ciascuno. In questi pazienti, 2115 (39%) ha avuto almeno un episodio di polmonite, registrata durante il periodo di studio, con 2746 episodi registrati durante 19 170 anni-paziente di follow-up. Rispetto al budesonide / formoterolo, il tasso di polmonite e di ricovero in ospedale erano più alti nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo: rate ratio 1,73 (95% intervallo di confidenza 1,57-1,90; Plt; 0,001) e 1,74 (1,56-1,94; Plt; 0,001) rispettivamente. Il tasso di eventi polmonite per 100 anni-paziente per il fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo è stato 11,0 (10,4-11,8) rispetto a 6,4 (6,0-6,9) e il tasso di ricovero ospedaliero era 7,4 (6,9-8,0) rispetto a 4,3 (3,9-4,6 ). La durata media dei ricoveri legati alla polmonite è risultata simile per entrambi i gruppi, ma la mortalità correlata alla polmonite è stata maggiore nel gruppo fluticasone / salmeterolo (97 decessi) rispetto al gruppo budesonide / formoterolo (52 morti) (hazard ratio 1,76, 1,22-2,53 ; P = 0.003). Tutte le cause di mortalità non differiva tra i trattamenti (1,08, 0,93 a 1,14; P = 0.59).

Conclusioni C’è una differenza intra-classe fra combinazioni fisse di inalazione di corticosteroidi / β lunga durata d’azione2 agonisti per quanto riguarda il rischio di polmonite e polmonite eventi correlati nel trattamento dei pazienti con BPCO.

introduzione

i dati comparativi di efficacia provenienti da banche dati osservazionali di propensione abbinato coorti di fornire un mezzo alternativo per bilanciare gruppi di studio per minimizzare i bias quando randomizzazione non è possible.16 In questo studio osservazionale di coorte a lungo termine abbinati per propensity score abbiamo studiato l’incidenza di polmonite ed eventi legati alla polmonite , compresa la mortalità, in una popolazione con BPCO trattati con combinazioni fisse di corticosteroide inalatorio / β lunga durata d’azione2 agonisti (fluticasone / salmeterolo o budesonide / formoterolo) utilizzando i dati basati su legame delle cartelle cliniche di cure primarie elettronici con registri nazionali sanitarie svedesi.

Metodo

disegno dello studio, il protocollo, e fonti di dati

popolazione in studio

Il tasso annuo di polmonite è stata definita come il numero di eventi con la diagnosi per ICD-10 codice J10-J18 da record pazienti ricoverati e ambulatoriali di cura ospedale o cartelle cliniche di cure primarie. eventi polmonite che si verificano entro 14 giorni sono stati considerati come un singolo evento, se non diversamente specificato.

Tempo al primo evento la polmonite è stata definita come il tempo dalla data indice per il primo evento polmonite (ICD-10 codici di cui sopra). La mortalità correlata alla polmonite è stata definita come la mortalità con codice ICD-10 J10-J18 indicata come la causa di fondo o di contribuire alla causa di morte per la causa di Registro di morte.

analisi statistica

Il tasso di eventi polmonite annuo (diagnosi e ricoveri in ospedale) osservati con ogni corticosteroide / lunga durata d’azione per via inalatoria β2 regime di agonisti e confronti tra i gruppi sono stati analizzati con la regressione di Poisson, con eventi come la variabile dipendente e il tempo sul trattamento specifico combinazione fissa come una variabile offset. Tempo al primo evento la polmonite e la morte correlata alla polmonite è stata confrontata tra i trattamenti con regressione di Cox, dopo i test per costante il rapporto rispetto al tempo di rischio, con il tempo calcolato come differenza tra la data indice e data dell’evento per i pazienti sullo stesso trattamento di combinazione fissa alla data indice . I pazienti sono stati censurati quando sono passati per l’altra combinazione fissa e quando hanno lasciato lo studio a causa di morte o di immigrazione. Abbiamo usato l’ultima volta vivo punto di censurare pazienti senza un evento.

La gestione dei dati e analisi statistiche sono state effettuate con SAS versione 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

risultati

In totale, 9893 pazienti avevano un record di trattamento con una combinazione fissa di inalazione di corticosteroidi / lunga durata d’azione β2 agonista dopo una diagnosi di BPCO ed erano eleggibili per corrispondenza (7155 pazienti hanno ricevuto budesonide / formoterolo Turbuhaler e 2738 pazienti hanno ricevuto fluticasone / salmeterolo Diskus alla data indice). Prima di corrispondenza propensity score, la popolazione fluticasone / salmeterolo era più grande, con un minor numero di fumatori e pazienti con diabete e usate dosi più basse di corticosteroide inalatorio; le altre variabili sono risultati simili nei due gruppi (tabella 1 ⇓). Inoltre, 2497 pazienti (25%) hanno avuto almeno un evento polmonite registrata nei due anni precedenti la data indice; la differenza tra i gruppi di trattamento alla data indice non era significativa (P = 0,6).

Le caratteristiche di base di due anni prima prima prescrizione per inalazione di corticosteroidi / lunga durata d’azione β2 agonisti dopo la diagnosi di BPCO in base al trattamento di combinazione fissa. Senza pari e due a due (1: 1) propensione abbinato popolazioni sono mostrati. Le figure sono mezzi (SD) se non diversamente specificato

abbinamento a coppie (1: 1) della budesonide / formoterolo e fluticasone / salmeterolo popolazioni portato a due coorti simili di 2734 pazienti ogni (tabella 1 ⇑). Quattro pazienti nel gruppo fluticasone / salmeterolo trattati non potevano essere abbinati, e, insieme con i rimanenti 4421 pazienti nel / gruppo trattato formoterolo budesonide, sono stati esclusi dall’analisi abbinato. La dose di budesonide media raccolte nel corso del tempo nello studio è stato 568 (SD 235) mcg / die (pazienti abbinati trattati con budesonide / formoterolo) e la dose media fluticasone era 783 (SD 338) mcg / die (pazienti abbinati trattati con fluticasone / salmeterolo ). Stato di fumatore è risultata simile nei due popolazioni abbinati, ma non costituisce una variabile corrispondente (tabella 1). ⇑

Eventi relativi alla polmonite

Nei gruppi abbinati, 2115 pazienti (39%) hanno avuto almeno una diagnosi di polmonite registrati durante il periodo di studio, con un conseguente onere evento totale di 2746 eventi polmonite registrati durante 19 170 anni-paziente di follow-up. Ci sono stati significativamente più eventi di polmonite nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo che con budesonide / formoterolo (tabella 2 ⇓). Il tasso di polmonite è stata del 73% più alta con fluticasone / salmeterolo che con budesonide / formoterolo (rate ratio 1,73, 95% intervallo di confidenza 1,57-1,90; Plt, 0.001), con tassi di eventi di 11,0 (10,4 a 11,8) e 6.4 (6.0 a 6.9 ) per 100 pazienti-anno, rispettivamente. La differenza è rimasto quando abbiamo inserito la dose equivalente beclometasone diproprionate come covariata nella regressione di Poisson. Il numero corrispondente necessario da trattare (NNT) per evitare un evento polmonite all’anno era (di confidenza al 95% intervallo di 18-37) 23. Allo stesso modo, ricovero in ospedale relativi alla polmonite era superiore del 74% nel gruppo trattato con fluticasone / salmeterolo rispetto al gruppo budesonide / formoterolo (rate ratio 1,74, 1,56-1,94; Plt; 0,001; NNT = 34, 24-59), con un corrispondente aumento del 82% nei giorni in ospedale (53 v 29 giorni per 100 pazienti-anno, rispettivamente; Plt; 0.001; Tabella 2 ⇓). La durata media del ricovero per polmonite è risultata simile in entrambi i gruppi (fluticasone / salmeterolo 6.5 (SD 6.6) v budesonide / formoterolo 7.1 (SD 7.2) giorni; P = 0.12). La differenza osservata tra budesonide / formoterolo e fluticasone / salmeterolo per quanto riguarda la diagnosi di polmonite era indipendente dal luogo in cui è stata registrata la diagnosi, nella cura primaria o in ospedale (67% di tutte le diagnosi; tabella 2 ⇓). i dati annuali per il tasso di eventi polmonite per le popolazioni senza eguali hanno mostrato un rapporto tasso di 1,76 (1,63-1,89) nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo. Il numero cumulativo di eventi di polmonite ha mostrato un modello uniforme nel tempo (fig 1 ⇓) ed è indipendente dal tempo dopo la data indice. Il numero di pazienti con almeno un evento era del 32% più alta con fluticasone / salmeterolo di budesonide / formoterolo (28% v 21%, rispettivamente), ma il numero di pazienti con più eventi durante il periodo di follow-up (ad esempio, ≥ 2 e ≥ 3 eventi polmonite) era del 61% (11% v 7%) e 85% (6% v 3%) superiore, rispettivamente (fig 2) ⇓).

Fig. 1 numero cumulativo di eventi polmonite e ricoveri in ospedale a causa di una polmonite per paziente oltre nove anni dopo la data di riferimento

La mortalità correlata alla polmonite

Durante il follow-up, 149 pazienti abbinati (52 pazienti nel budesonide / formoterolo di coorte e 97 pazienti nel fluticasone / salmeterolo coorte) sono morti di polmonite indicato come prima causa di morte. Ciò corrisponde ad un aumento del 76% del rischio di mortalità correlata alla polmonite con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo (hazard ratio 1.76, 95% intervallo di confidenza 1,22-2,53; P = 0,003; fig 4 ⇓). I dati per le popolazioni del greggio hanno mostrato un hazard ratio di 1,73 (1,30-2,29) per il fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo. Annunci per età, sesso, e il numero di esacerbazioni e manifestazioni di polmonite nei due anni precedenti la data indice ha dato un rapporto di rischio di 1,80 (1,63-1,98). Divisione in quattro basate su punteggio di propensione al basale ha mostrato sia un numero crescente di morti con l’aumentare il carico di malattia e una maggiore mortalità correlata alla polmonite per fluticasone / salmeterolo in tutti i gruppi (fig 5 ⇓).

Tutte le cause di mortalità non differiva tra i due trattamenti (hazard ratio 1,08, 0,93-1,14; P = 0.59).

analisi di sensibilità

La tabella 3 mostra la sensibilità analisi basate su età, sesso, durata del trattamento, storia di riacutizzazioni, la storia di asma, la storia di polmonite, e precedente trattamento con broncodilatatori per la BPCO ⇓. Una diagnosi di polmonite nei due anni precedenti la data indice non è stato associato ad un aumento del tasso di polmonite generale dopo la data indice con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo (risk ratio 1.73, 95% intervallo di confidenza 1,47-2,04; Plt; 0.001); Tuttavia, il tasso di polmonite è stata maggiore nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo che con budesonide / formoterolo, che non ha avuto storia di polmonite nei due anni precedenti la data indice (1,76, 1,57-1,98; Plt; 0.001). I pazienti con una diagnosi di asma concomitante avevano un più alto tasso di polmonite, e il rapporto tra il tasso di fluticasone / salmeterolo e budesonide / formoterolo era simile al risultato complessivo (tabelle 2 e 3). ⇑ ⇓

i tassi di polmonite in sottopopolazioni di due a due (1: 1) la propensione abbinati popolazioni * trattamento con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo. Tutti Plt, 0.001, la regressione di Poisson

Discussione

Punti di forza e di debolezza di studio

Interpretazione con riferimento ad altri studi

Fluticasone / Salmeterolo è stato associato ad una maggiore incidenza di polmonite rispetto al placebo, solo salmeterolo, 7 o 26 tiotropium.3 12 Nello studio TORCH tre anni, un significativo aumento del 64% nel caso di polmonite non fatale è stato riportato in pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo rispetto placebo.26 Allo stesso modo, il rischio di polmonite è stato superiore del 94% con fluticasone / salmeterolo rispetto tiotropio in due anni INSPIRE studio.3 Questi risultati supportano quelli di una revisione sistematica Cochrane di sette studi randomizzati controllati che ha evidenziato che il fluticasone / salmeterolo ha aumentato il rischio di polmonite 1,8 volte rispetto ai placebo.10 Nessun aumento del rischio è stato trovato in una meta-analisi di studi budesonide della durata di almeno tre anni, in cui il trattamento con budesonide e budesonide / formoterolo è stato messo in comune e rispetto con trattamenti che non conteneva inalate corticosteroid.14 i nostri risultati supportano anche quelli di Halpin e colleghi, che ha trovato un duplice aumento del rischio di eventi avversi correlati alla polmonite e gli eventi avversi gravi con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo in otto fluticasone / salmeterolo studi controllati verso placebo e prove quattro budesonide / formoterolo controllati con placebo nella BPCO con la Bucher regolati metodo indiretto di confronto tra studies.15

Il rischio di polmonite, particolarmente ricovero e mortalità associate con l’uso di corticosteroide inalatorio è stato suggerito da dose correlato, 11 ma minori dosi di fluticasone / salmeterolo (500 mg / die) sono stati segnalati per trasportare un simile aumento del rischio .27

Inoltre, la nostra analisi mostra alcuna associazione tra la lunghezza dei ricoveri legati alla polmonite o tutte le cause di mortalità in base a uso di corticosteroidi per via inalatoria o il tipo, il che suggerisce che qualsiasi aumento del rischio di mortalità associata con la polmonite era probabilmente legato alla diagnosi iniziale di polmonite e non la capacità per gestire con successo questi eventi, che è in linea con i risultati di Ernst e colleagues.11 12 Altri studi del Registro di BPCO, che non hanno trovato un’associazione tra l’uso di corticosteroidi per via inalatoria e la mortalità correlata alla polmonite, hanno seguito i pazienti solo dopo l’arrivo in ospedale. 28 Nello studio INSPIRE, un eccesso significativo di antibiotici guidato riacutizzazioni di BPCO e un significativo aumento degli eventi di polmonite è stato osservato nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo rispetto a quelli trattati con tiotropium.12 Questi eventi di polmonite in eccesso osservati durante fluticasone / salmeterolo trattamento erano non relative a eventi de novo senza esacerbazioni associati ma erano evidenti solo dopo exacerbations.3 irrisolto Nel nostro studio, l’incidenza di polmonite è stato anche cluster ad un maggior grado con precedenti eventi nel gruppo fluticasone / salmeterolo, così mentre il rischio di un primo la polmonite è stata del 25% superiore con fluticasone / salmeterolo rispetto al budesonide / formoterolo, la differenza nella frequenza di eventi complessiva è stata superiore di circa il 75%.

Precedenti studi indicano che i due per via inalatoria ad azione β long / corticosteroidi2 trattamenti agonisti indagate nel nostro studio attuale sono ugualmente efficaci a ridurre le riacutizzazioni e migliorare la qualità della vita in pazienti con BPCO, 10 anche se in un’analisi separata della popolazione presente studio, budesonide / formoterolo è stato associato con un minor numero di esacerbazioni di fluticasone / salmeterol.29 Questo differenza era comunque inferiore alla differenza di incidenza di polmonite tra le due alternative di trattamento.

spiegazioni plausibili

Spiegazioni per la differenza di rischio di polmonite tra i pazienti con BPCO trattati con inalatori β lunga durata d’azione / corticosteroidi2 combinazioni di agonisti contenenti budesonide o fluticasone potrebbero essere correlati a differenze nelle proprietà intrinseche dei due corticosteroidi per via inalatoria. rendimenti inalazione di corticosteroidi elevate concentrazioni locali del farmaco nei polmoni e possono aumentare il rischio di polmonite a causa delle loro effects.30 immunosoppressivi come la potenza immunosoppressiva di fluticasone è segnalato per essere fino a 10 volte superiore a quella di budesonide per quanto riguarda la ex vivo l’inibizione di macrofagi alveolari umana innata risposta immunitaria ai trigger batteriche, 31 questo fattore da solo potrebbe spiegare i nostri risultati. Le differenze nelle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche relativi alle differenze di lipofilia e profili idrofilia rispettivi corticosteroidi per via inalatoria sono stati anche shown26 e ha proposto come spiegazione per la differenza di rischio di polmonite tra budesonide e fluticasone.32 Nei pazienti con BPCO grave, altamente lipofila molecola fluticasone può rimanere nella mucosa e rivestimento epiteliale del liquido dei bronchi più di budesonide.33 potrebbe, quindi, essere ipotizzato che la soppressione della immunità locale è sia più potente ed ha una durata più lunga di effetto dopo l’assunzione di fluticasone di budesonide, in tal modo causando un aumento del rischio di proliferazione batterica locale e un focolaio polmonite.

Una parte considerevole di pazienti con BPCO stabile mostrano uno spettro di agenti patogeni che colonizzano la airways.34 abbassare questo carica batterica aumenta durante le riacutizzazioni rispetto al state35 stabile; conseguentemente, esacerbazioni BPCO potrebbero essere associati con polmonite nei pazienti trattati con fluticasone per via inalatoria in misura maggiore di budesonide.

Conclusioni e ricerche future

Questo studio osservazionale di coorte ha indicato che c’è una differenza tra intraclasse inalato corticosteroide / lunga durata d’azione β2 agonisti per quanto riguarda il rischio di polmonite e mortalità correlata polmonite nel trattamento dei pazienti con BPCO. Il più alto rischio di polmonite nei pazienti trattati con fluticasone / salmeterolo potrebbe essere correlato a differenze di potenza immunosoppressiva e proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche tra budesonide e fluticasone. Se altri rischi sconosciuti di polmonite che non sono stati adeguatamente controllati dal presente studio di coorte abbinato contribuito ai nostri risultati rimane incerta. L’entità della differenza intraclasse in polmonite deve essere messo nel contesto con i benefici di ogni regime nel prevenire le riacutizzazioni. A lungo termine studi randomizzati controllati che confrontano le combinazioni fisse di inalazione di corticosteroidi / β lunga durata d’azione2 agonisti nella BPCO rispetto al verificarsi di polmonite e di esacerbazioni sono, quindi, giustificato.

Cosa si sa già su questo argomento

La polmonite è una complicazione comune della BPCO, che è associato con una considerevole morbilità, mortalità e costi sanitari

Il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria ad azione prolungata β2 agonisti (combinazioni a dose fissa) possono aumentare il rischio di polmonite in questi pazienti, anche se non è noto se vi è una variazione di rischio tra diverse combinazioni

Ciò che questo studio aggiunge

Questo studio osservazionale di coorte ha indicato che c’è una differenza tra intraclasse combinazioni fisse di inalazione di corticosteroidi / lunga durata d’azione β2 agonisti per quanto riguarda il rischio di polmonite e gli eventi correlati polmonite nei pazienti con BPCO

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